Unidad V

Fármacos activadores de receptores colinérgicos e inhibidores de colinesterasa

Los estimulantes del receptor para acetilcolina y los inhibidores de la colinesterasa conforman un gran grupo de fármacos que simulan la actividad de la acetilcolina (agentes colinomiméticos). Desde el punto de vista farmacológico, los estimulantes del receptor colinérgico se clasifican por su espectro de acción, según el tipo de receptor que activen, muscarínicos o nicotínicos. Los parasimpaticomiméticos también se clasifican con base en su mecanismo de acción, porque se ligan en forma directa a los receptores colinérgicos (y los activan), en tanto que otros actúan en forma indirecta al inhibir la hidrólisis de la acetilcolina endógena.

ESPECTRO DE ACCIÓN DE FÁRMACOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS

• Muscarina: un alcaloide, simulaba los efectos de la descarga de impulsos parasimpáticos, es decir, eran parasimpaticomiméticos. La aplicación de muscarina a los ganglios y a los tejidos efectores de tipo autónomo (músculo liso, corazón y glándulas exocrinas) mostró que la acción parasimpaticomimética del alcaloide se producía por medio de la acción en los receptores situados en las células efectoras y no en los que estaban presentes en los ganglios.
• Nicotina; estimulan a ganglios de tipo autónomo y uniones neuromusculares de músculo estriado, pero no a células efectoras de tipo autónomo. En consecuencia, se denominó nicotínicos a los receptores presentes en ganglios y en músculo estriado.
• Se identificó a la acetilcolina como el transmisor fisiológico de los receptores muscarínicos y nicotínicos, se unió en el subtipo de receptores colinérgicos a ambos receptores.

RECEPTORES COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen con base en su estructura química, en ésteres de colina (que incluyen la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Muchos fármacos de esta categoría ejercen sus efectos en ambos receptores y de este grupo la acetilcolina es típica.

• Estructura: Se han estudiado en forma extensa cuatro ésteres de colina importantes (Acetilcolina, Metacolina, Carbacol y Betanecol) . Su grupo de amonio cuaternario que está permanentemente cargado los torna relativamente insolubles en lípidos. Se identificaron muchos parasimpaticomiméticos naturales o sintéticos que no son ésteres de colina. El receptor muscarínico es fuertemente estereoselectivo: (S)-betanecol es casi 1 000 veces más potente que el (R)-betanecol.
• Absorción, distribución y metabolismo: En el sistema nervioso central son muy pequeñas la absorción y la distribución de los ésteres de colina, porque son hidrófilos. Todos son hidrolizados en el tubo digestivo (y son menos activos por la vía oral), pero difieren de manera importante en su susceptibilidad a la hidrólisis por acción de la colinesterasa. La acetilcolina se hidroliza en forma muy rápida,  se necesita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para lograr concentraciones que produzcan efectos detectables.

Sinapsis Neuroefectora Colinergica

Efectos de los estimulantes de receptores colinérgicos de acción directa 

PARASIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN INDIRECTA

La hidrólisis se produce por acción de la acetilcolinesterasa, presente en grandes concentraciones en la sinapsis colinérgica. Los parasimpaticomiméticos de acción indirecta ejercen su efecto principal en el sitio activo de dicha enzima, si bien algunos también tienen acciones directas en los receptores nicotínicos. Las diferencias principales entre los miembros del grupo son de índole química y farmacocinética, dado que sus propiedades farmacodinámicas son prácticamente idénticas.

• Estructura: Existen tres grupos químicos de los inhibidores de colinesterasa: 1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amonio cuaternario, como el edrofonio; 2) ésteres de ácido carbámico de alcoholes que tienen grupos de amonio cuaternario o terciario (carbamatos, como la neostigmina), y 3) derivados orgánicos de ácidos fosfóricos (organofosforados, como el ecotiofato).
• Absorción, distribución y metabolismo: La absorción de los carbamatos cuaternarios a través de la conjuntiva, piel, intestino y pulmones es baja, ya que su carga permanente los vuelve poco insolubles en lípidos. De este modo, se necesitan dosis mucho mayores para la ingestión que para la inyección parenteral. La distribución en el sistema nervioso central es insignificante.

Usos terapéuticos y duración de acción de los inhibidores de colinesterasa