Unidad IV

Agonistas de receptores adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos

El sistema nervioso simpático es un regulador importante de virtualmente todos los órganos, aparatos y sistemas, algo particularmente evidente en el control de la presión arterial. Los fármacos que simulan las acciones de la adrenalina o la noradrenalina se han denominado por lo general simpaticomiméticos. Se pueden agrupar por su forma de acción y el efecto de los receptores que activan.

Algunos de esos fármacos como la noradrenalina y adrenalina son agonistas directos, interactúan en forma directa con los receptores adrenérgicos y los activan. Otros son agonistas indirectos porque sus acciones dependen de su capacidad para intensificar la actividad de las catecolaminas endógenas. Estos fármacos indirectos tienen dos mecanismos distintos posibles: 1) desplazan a las catecolaminas almacenadas de la terminación nerviosa adrenérgica (mecanismo de acción de la tiramina) o disminuyen la eliminación de la noradrenalina liberada mediante 2a) inhibición de la recaptación de catecolaminas ya liberadas (mecanismo de acción de la cocaína y los antidepresivos tricíclicos) o 2b) impiden el metabolismo de la noradrenalina (inhibidores de la monoaminooxidasa y de la catecol-O-metiltransferasa). Algunos fármacos tienen acción directa e indirecta. Ambos tipos de simpaticomiméticos, directos e indirectos, finalmente causan activación de los receptores adrenérgicos, que produce algunos o todos los efectos característicos de las catecolaminas endógenas.

Sinapsis Neuroefectora Adrenérgica

Tipos de receptores:

•  Receptores α: se acoplan a través de proteínas G de la familia Gq a la fosfolipasa C, enzima que hidroliza los polifosfoinosítidos y lleva a la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3, inositol 1,4,5-triphosphate) y diacilglicerol (DAG, diacylglycerol). La activación de esos receptores puede también aumentar el ingreso de calcio a través de la membrana plasmática celular.
• Receptores β: La activación de los tres subtipos de receptores β (β1, β2 y β3) produce estimulación de la ciclasa de adenilato y aumento de la conversión del trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en cAMP. Los receptores adrenérgicos β pueden activar los conductos del calcio sensibles al voltaje en el corazón a través de un refuerzo mediado por Gs de manera independiente de cambios en la concentración de cAMP.
•  Receptores de dopamina: El receptor D1 suele vincularse con la estimulación de la ciclasa de adenilato. la relajación del músculo liso inducida por el receptor D1 se debe supuestamente a la acumulación de cAMP en el músculo liso de los lechos vasculares, donde la dopamina es un vasodilatador. Se ha visto que los receptores D2 inhiben la actividad de la ciclasa de adenilato, abren conductos del potasio y disminuyen el ingreso de calcio.

Distribución de los subtipos de receptores adrenérgicos.

 FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECÍFICOS

Simpaticomiméticos de acción directa

• Fenilefrina: Tiene las acciones de un agonista α1 relativamente puro y una duración de acción más prolongada que las catecolaminas. Es un midriático y descongestivo eficaz que se puede usar para aumentar la presión arterial. 
• Midodrina: es un profármaco que se hidroliza enzimáticamente hasta desglimidodrina, un agonista selectivo de receptores α1. La principal indicación de la midodrina es en el tratamiento de la hipotensión ortostática, por lo general debida a una alteración de la función del sistema nervioso autónomo. Aunque el fármaco tiene eficacia para disminuir el decremento de la presión arterial cuando el paciente está en bipedestación, puede causar hipertensión en decúbito dorsal.
• Metoxamina: su acción farmacológica similar a la de la fenilefrina, ya que es un agonista del receptor α1 con acción de predominio directo. Puede causar aumento prolongado en la presión sanguínea a causa de la vasoconstricción; también produce bradicardia mediada por el vago. La metoxamina está disponible para uso parenteral, pero sus aplicaciones clínicas son raras y se limitan a estados de hipotensión.
• Los agonistas selectivos α2 tienen una capacidad importante para disminuir la presión sanguínea mediante acciones en el sistema nervioso central, aunque una aplicación directa a un vaso sanguíneo puede causar vasoconstricción. Tales fármacos como Clonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz son útiles en el tratamiento de la hipertensión (y algunos otros trastornos). Moxonidina para el tratamiento de la hipertensión. Dexmedetomidina es para la sedación inicial de pacientes intubados y conectados al ventilador mecánico, también disminuye los requerimientos de opioides para aliviar el dolor. Por último, la Tizanidina se utiliza como relajante muscular central.
• Xilometazolina y la Oximetazolina: son agonistas α de acción directa; estos fármacos se han utilizado como descongestivos tópicos debido a su capacidad de promover la constricción de la mucosa nasal. Cuando se toma en grandes dosis, la oximetazolina puede causar hipotensión, supuestamente por un efecto central similar al de la clonidina. La oximetazolina tiene afinidad significativa por los receptores α2.
• Isoproterenol:(isoprenalina) es un agonista muy potente de los receptores β y tiene poco efecto sobre los receptores α. El fármaco tiene acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas; puesto que el isoproterenol activa casi exclusivamente a los receptores β, es un potente vasodilatador. Estas acciones llevan al incremento notorio en el gasto cardiaco vinculado con un decremento en la presión arterial diastólica y media una disminución o un ligero aumento de la presión sistólica.
• Los agonistas selectivos β son muy importantes debido a que la separación de los efectos β1 y β2, aunque incompleta, es suficiente para disminuir los efectos adversos en varias aplicaciones clínicas. Así como la Dobutamina y un agonista parcial, el Prenalterol. Debido a que son menos eficaces para activar a los receptores β2, vasodilatadores, pueden aumentar el gasto cardiaco con menor taquicardia refleja que la que ocurre con los agonistas β no selectivos, como el isoproterenol. La dobutamina inicialmente se consideró un agonista relativamente selectivo β1, pero sus acciones son más complejas.

Simpaticomiméticos de acción mixta

• Efedrina: se encuentra en varias plantas y se ha utilizado en China durante más de 2000 años; se introdujo a la medicina occidental en 1924 como el primer fármaco simpaticomimético activo por vía oral. No se ha estudiado de manera extensa en seres humanos a pesar de su prolongada historia de uso. Su capacidad de activar los receptores β probablemente contribuyó a su utilización previa en el asma. Puesto que logra el acceso al sistema nervioso central es un estimulante leve.
• Seudoefedrina: uno de cuatro enantiómeros de efedrina, ha estado disponible sin receta como componente de muchas mezclas de descongestivos.  
• Fenilpropanolamina: fue componente común de supresores del apetito que se obtenían sin receta. Tanto la Seudoefedrina como la fenilpropanolamina se descontinuaron del mercado.

Simpaticomiméticos de acción indirecta

• Anfetamina: es una mezcla racémica de la fenilisopropilamina, importante sobre todo por su uso y abuso como estimulante del sistema nervioso central. Desde el punto de vista de la farmacocinética es similar a la efedrina; sin embargo, la anfetamina ingresa todavía más fácilmente al sistema nervioso central, donde tiene efectos estimulantes notorios sobre el talante y el estado de alerta, así como un efecto depresor del apetito.
• Metanfetamina: (N-metilanfetamina) es muy similar a la anfetamina, con una razón todavía mayor de acciones centrales periféricas.
• Fenmetracina: es una variante de la fenilisopropilamina con efectos similares a la anfetamina. Se ha recomendado como anoréxico y también es un fármaco de abuso muy conocido.
• Metilfenidato: es una variante de anfetamina cuyo principal efecto farmacológico y potencial de abuso son similares a los de las anfetaminas. El metilfenidato puede ser eficaz en algunos niños con trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
• Modafinilo: es un psicoestimulante que difiere de las anfetaminas en estructura, perfil neuroquímico y efectos conductuales. No se conoce del todo su mecanismo de acción. Inhibe tanto el transportador de noradrenalina como el de dopamina y aumenta las concentraciones sinápticas de ambas.
• Tiramina: es un producto intermediario normal en el cuerpo del metabolismo de la tirosina y puede producirse en grandes cantidades por los alimentos ricos en proteína debido a la descarboxilación de la tirosina durante la fermentación. Se degrada fácilmente por la MAO en el hígado y por lo común se desactiva cuando se toma por vía oral por un efecto de primer paso muy intenso.

Fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos

Los fármacos que antagonizan sus receptores adrenérgicos tienen efectos notables, algunos de ellos de gran utilidad clínica. Tales efectos varían en grado considerable de acuerdo con la selectividad del fármaco por los receptores α y β. Su efecto consiste principalmente en ocupar los receptores adrenérgicos α1, α2 o β fuera del sistema nervioso central y evitar su activación por las catecolaminas y agonistas relacionados.

Antagonistas Adrenérgicos

Fármacos Específicos

• Fenoxibenzamina: se une en forma covalente a los receptores α y produce bloqueo irreversible de duración prolongada (14 a 48 h o más). Es selectiva en cierto grado para los receptores α1, pero menos que la prazosina. Su efecto más significativo es la atenuación de la vasoconstricción inducida por las catecolaminas. Entre sus efectos adversos esta la hipotensión ortostática y la taquicardia.
•  Fentolamina: es un potente antagonista competitivo de los receptores α1 y α2. Este fármaco reduce la resistencia periférica mediante el bloqueo de los receptores α1, y tal vez los receptores α2, en el músculo liso vascular. La estimulación cardiaca se debe al antagonismo en los receptores presinápticos α2 y a la activación simpática por mecanismos barorreflejos.  Los principales efectos adversos de la fentolamina se relacionan con la estimulación cardiaca, la cual puede precipitar taquicardia grave, arritmias e isquemia miocárdica.
• Prazosina: es una piperazinil quinazolina efectiva en el tratamiento de la hipertensión. Posee una selectividad marcada por los receptores α1, con una potencia 1 000 veces menor en los receptores α2. Esto puede explicar en parte la ausencia relativa de taquicardia que produce la prazosina en comparación con la fentolamina y la fenoxibenzamina. La prazosina relaja el músculo liso vascular arterial y venoso, así como el músculo liso de la próstata, debido al antagonismo en los receptores α1.
• Terazosina: es otro antagonista selectivo α1 reversible eficaz en la hipertensión, también tiene aprobación de uso en varones con síntomas urinarios de hiperplasia prostática benigna.
• Doxazosina: es eficaz en el tratamiento de la hipertensión y la BPH. Difiere de la prazosina y la terazosina por tener una semivida más prolongada, de casi 22 h.
• Tamsulosina: es un antagonista α1 competitivo con una estructura muy diferente respecto de la de casi todos los otros bloqueadores de los receptores α1.
• Alfuzosina: es un derivado de la quinazolina selectivo para los receptores α1; está aprobada para la hiperplasia prostática benigna. La silodosina se asemeja a la tamsulosina, es un antagonista del receptor α1A y se usa en el tratamiento de la BPH. La indoramina es otro antagonista α1 selectivo que también posee eficacia como antihipertensivo. urapidilo es un antagonista α1 (su efecto primario), que también tiene actividad agonista α2 y de 5-HT1A débil y acción antagonista escasa en los receptores adrenérgicos β1. labetalol tiene efectos selectivos α1 y antagonistas β.
• Los fármacos neurolépticos, como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas potentes del receptor de la dopamina, pero también son antagonistas en los receptores adrenérgicos α. el antidepresivo trazodona posee la capacidad de bloquear a los receptores α1. Los derivados del cornezuelo del centeno, por ejemplo la ergotamina y la dihidroergotamina, inducen bloqueo reversible del receptor α, quizá por una acción agonista parcial.
• Yohimbina: un alcaloide tipo indol, es un antagonista selectivo de los receptores α2. Algunas veces se emplea en el tratamiento de la hipotensión ortostática porque induce la liberación de noradrenalina mediante el bloqueo de los receptores α2 en el sistema nervioso central y en la periferia. La yohimbina revierte los efectos antihipertensivos de los agonistas adrenérgicos α2 como la clonidina.

Fármacos específicos

• Propranolol: es el prototipo de bloqueador β. puede bloquear algunos receptores de serotonina en el cerebro, aunque no se conoce su importancia clínica.
• Metoprolol, el Atenolol y otros fármacos: son miembros de un grupo selectivo β1. Estas sustancias pueden ser más seguras en pacientes que experimentan broncoconstricción en respuesta al propranolol.
• Nebivolol: es el antagonista más selectivo del receptor adrenérgico β1, aunque algunos de sus metabolitos no tienen este grado de especificidad. El nebivolol posee la cualidad adicional de inducir vasodilatación y puede incrementar la sensibilidad a la insulina y no tiene un efecto adverso en el perfil de lípidos.
• Nadolol: es notable por su duración de acción tan prolongada, la cual es similar a la del timolol.
• Timolol: es un fármaco no selectivo sin actividad anestésica local. Produce efectos hipotensores oculares excelentes cuando se administra por vía tópica en el ojo.
• Levobunolol (no selectivo) y el betaxolol (selectivo β1) también se administran por vía oftálmica tópica en el glaucoma; puede ser menos probable que este último fármaco induzca broncoconstricción que los antagonistas no selectivos. El carteolol es un antagonista no selectivo del receptor β.
• Pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol, oxprenolol, celiprolol y penbutolol porque poseen actividad agonista parcial β. Son eficaces en casi todas las aplicaciones cardiovasculares principales del grupo de los bloqueadores β (hipertensión y angina).
• Labetalol: es un antagonista reversible de los receptores adrenérgicos disponible como mezcla racémica de dos pares de isómeros. La afinidad del labetalol por los receptores α es menor que la de la fentolamina, pero el labetalol es α1 selectivo.
• El carvedilol, medroxalol y bucindolol son antagonistas con alguna capacidad de bloqueo de receptores adrenérgicos α1 no selectivos de los receptores adrenérgicos β.
• Esmolol: es un antagonista de los receptores adrenérgicos β1 selectivo de acción ultracorta; su estructura contiene un enlace éster; las esterasas en los eritrocitos degradan con rapidez dicho fármaco hasta un metabolito que tiene poca afinidad por los receptores β.