Fármacos sedantes-hipnóticos

Un sedante eficaz (ansiolítico) debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresión del sistema nervioso central causado por un sedante debe ser mínimo, en concordancia con su eficacia terapéutica. Un fármaco hipnótico debe producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueño. Los efectos hipnóticos involucran una depresión más pronunciada del sistema nervioso central que la sedación y esto se puede lograr con muchos fármacos de esa clase, sólo por aumento de la dosis.

Clasificación química

Las benzodiazepinas son sedantes-hipnóticos ampliamente utilizados. Casi todas las estructuras que contienen un grupo carboxamida en la posición 7 de la estructura anular heterocíclica. Se requiere un radical en la posición 7, como un halógeno o un grupo nitro, para la actividad sedante-hipnótica. Algunos barbitúricos sedantes-hipnóticos más antiguos y de uso menos frecuente. Compuestos de estructura química más simple, como el etanol y el hidrato de cloral. El zolpidem, una imidazopiridina, el zaleplon, una pirazolopirimidina y la eszopiclona, una ciclopirrolona, aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiazepinas, comparten un mecanismo de acción similar. El ramelteon, un agonista del receptor de melatonina, es un fármaco hipnótico nuevo. La buspirona es un ansiolítico de inicio lento cuyas acciones son bastante diferentes de las de los sedantes-hipnóticos convencionales. Otras clases de fármacos que ejercen efectos sedantes incluyen a los antipsicóticos y diversos antidepresivos.

Receptores GABA: Benzodiazepinas, barbitúrcos y anestésicos.

Farmacocinética

Las velocidades de absorción oral de los sedantes-hipnóticos difieren con base en varios factores, que incluyen la lipofilidad. La liposolubilidad tiene una participación importante en la determinación de la velocidad a la que un sedante-hipnótico particular penetra al sistema nervioso central. Gran parte de los barbitúricos y otros sedantes-hipnóticos más antiguos, así como los hipnóticos más recientes (eszopiclona, zaleplon, zolpidem), se absorben con rapidez hacia la sangre después de su administración oral.

Tolerancia y dependencia

Menor capacidad de respuesta ante un fármaco después de la exposición repetida es una característica frecuente del uso de sedantes-hipnóticos. Puede ser necesario aumentar la dosis requerida para mantener la mejoría de los síntomas o favorecer el sueño. Las consecuencias del abuso de estos fármacos pueden definirse en términos psicológicos y fisiológicos. Al principio, el componente psicológico puede simular patrones de conducta neurótica simple, difíciles de diferenciar de los bebedores habituados de café o fumadores de cigarrillos. Cuando el patrón de uso de sedantes-hipnóticos se vuelve compulsivo, aparecen complicaciones más graves, incluidas la dependencia fisiológica y la tolerancia. Cuando se administran dosis más altas de sedantes-hipnóticos, su interrupción abrupta lleva a signos de abstinencia más graves. Las diferencias en la gravedad de los síntomas de abstinencia resultantes de sedantes-hipnóticos individuales se relacionan en parte con su semivida, porque los fármacos con semivida prolongada se eliminan con suficiente lentitud para lograr una activación gradual con pocos síntomas físicos. El uso de fármacos con semivida más breve para los efectos hipnóticos puede llevar a signos de abstinencia incluso entre dosis.

ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIAZEPINAS: FLUMAZENILO

El flumazenilo bloquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas, el zolpidem, zaleplon y eszopiclona, pero no antagoniza los efectos de otros sedantes-hipnóticos, como el etanol, los opioides o los anestésicos generales en el SNC. Se aprobó el uso de flumazenilo para revertir los efectos depresores del SNC de las sobredosis de benzodiazepinas y acelerar la recuperación después del uso de esos fármacos en procedimientos anestésicos y diagnósticos.

Fármacos Hipnóticos y Sedantes

Antipsicóticos y litio

Los anticonceptivos pueden disminuir los síntomas de psicosis en una amplia variedad de trastornos que incluyen la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión psicótica, psicosis senil, diversas psicosis orgánicas y psicosis inducidas por fármacos. También pueden mejorar el estado de ánimo y disminuir la ansiedad y los trastornos del sueño, pero no constituyen el tratamiento ideal cuando esos síntomas son la principal alteración en pacientes sin psicosis.

La esquizofrenia - Teorías neuroquímicas

Farmacocinética: La mayor parte de los fármacos antipsicóticos se absorbe con facilidad, pero en forma incompleta. Muchos presentan un significativo metabolismo de primer paso. En su mayor parte, los fármacos antipsicóticos son muy liposolubles y se unen a proteínas (92 a 99%). Tienden a presentar grandes volúmenes de distribución (por lo regular mayor de 7 L/kg). En general, tienen una duración clínica de acción mucho mayor que lo que se calcularía a partir de sus semividas plasmáticas.

La mayor parte de los fármacos antipsicóticos se degrada casi por completo por oxidación o desmetilación, catalizadas por enzimas del citocromo P450 microsómico hepático, de las que CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4 son las principales isoformas que intervienen.

Farmacodinámica: Los primeros antipsicóticos fenotiacínicos, con la clorpromazina como prototipo, mostraron una amplia variedad de efectos en el sistema nervioso central, sistema nervioso autónomo y endocrinos. Aunque la eficacia de estos fármacos es impulsada sobre todo por el bloqueo del receptor de D2, sus acciones adversas se rastrearon hasta los efectos bloqueadores en una amplia variedad de receptores, entre ellos los adrenérgicos α y los muscarínicos, histamínicos H1 y 5-HT2.

Efectos farmacológicos adversos de los fármacos antipsicóticos

Interacciones farmacológicas: Los antipsicóticos producen interacciones farmacodinámicas más importantes que las farmacocinéticas, debido a sus múltiples efectos. Son posibles efectos aditivos cuando estos fármacos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, acción de bloqueo de receptores adrenérgicos α, efectos anticolinérgicos y, con respecto a la tioridazina y ziprasidona, actividad similar a la de la quinidina.

Sobredosis: Las intoxicaciones con antipsicóticos (a diferencia de los antidepresivos tricíclicos) rara vez son letales. En general, la somnolencia avanza hasta el coma, con un periodo intermedio de agitación. La excitabilidad neuromuscular puede estar aumentada y progresar a las convulsiones. Las pupilas presentan miosis y los reflejos tendinosos profundos están atenuados. La regla es hipotensión e hipotermia, aunque puede haber fiebre en etapas posteriores de la evolución.

LITIO, FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO Y OTROS TRATAMIENTOS PARA EL TRASTORNO BIPOLAR

Trastorno Bipolar

El trastorno bipolar, alguna vez conocido como enfermedad maniacodepresiva, se concibió como un trastorno psicótico diferente de la esquizofrenia a fines del siglo xix. El litio fue el primer fármaco que mostró utilidad para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar, que no era un fármaco antipsicótico. El litio no tiene uso conocido en la esquizofrenia y aún se utiliza para la enfermedad de fase aguda, así como en la prevención de las crisis maniaca y depresiva recurrentes.

Farmacocinética: Se absorbe Casi completa en 6 a 8 h, su distribución en el agua corporal total; ingreso lento al compartimiento intracelular, excreción casi por completo en la orina, Concentración blanco en plasma 0.6 a 1.4meq/L.

Farmacodinamia: El litio inhibe en forma directa dos vías de transducción de señales. Suprime las señales de inositol por agotamiento intracelular de éste e inhibe la cinasa-3 de la sintasa de glucógeno (GSK-3), una proteína cinasa multifuncional. La GSK-3 es componente de diversas vías de señalización intracelulares, que incluyen las de insulina/factor de crecimiento similar a la insulina, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Efectos Adversos: Muchos efectos adversos vinculados con el tratamiento con litio se presentan en diversos momentos después de su inicio. Neurológicos y psiquiátricos, el temblor es uno de los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con litio y se presenta a dosis terapéuticas. Disminución de la función tiroidea, el litio tal vez atenúe la función tiroidea en la mayoría de los pacientes expuestos, pero el efecto del fármaco es reversible o no progresivo. Diabetes insípida nefrógena y otros efectos adversos renales, Edema, Efectos cardiacos adversos, entre otros.

Sobredosis: cualquier cifra mayor de 2 meq/L debe considerarse índice de una posible toxicidad. Puesto que el litio es un ion pequeño, se dializa con facilidad. Tanto la diálisis peritoneal como la hemodiálisis son eficaces, si bien se prefiere esta última.