Unidad VI

Fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos

Los antagonistas de receptores colinérgicos, a semejanza de los agonistas, se dividen en subgrupos muscarínicos y nicotínicos, con base en sus afinidades por receptores específicos. Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, con base, de unión con ligandos y clonación de cDNA. La terminología estándar (M1 a M5) para estos subtipos y las pruebas indican que existen diferencias funcionales entre algunos de los subtipos en cuestión.

• El subtipo de receptor M1 se encuentra en neuronas del sistema nervioso central (SNC), pericarion (cuerpo) de neuronas posganglionares simpáticas y muchos sitios presinápticos.
• Los receptores M2 están en el miocardio, en órganos con músculo liso y algunos sitios neuronales.
• Los receptores M3 son los más comunes en las membranas de células efectoras, en particular las de glándulas, y músculo liso.
• Los receptores M4 y M5 son menos prominentes y parecen tener un papel más importante en el SNC que en la periferia.

Aspectos químicos y farmacocinética

Origen y propiedades químicas: La atropina y sus congéneres naturales son ésteres alcaloides de aminas terciarias del ácido trópico. Se han sintetizado antimuscarínicos basados en aminas cuaternarias para que ocasionen más efectos en zonas periféricas y menos efectos en sistema nervioso central.

• Absorción: Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarínicos terciarios se absorben de forma perfecta en el intestino y las membranas conjuntivales. Si se aplican en un vehículo adecuado, algunos son absorbidos incluso por la piel (vía transdérmica).
• Distribución: La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen en el organismo. En término de 30 a 60 minutos de su administración se alcanzan niveles notables en el SNC y ello puede limitar la dosis tolerada si se utiliza el fármaco por sus efectos periféricos. La escopolamina se distribuye en forma breve y completa en el sistema nervioso central, en el cual ejerce sus efectos de mayor cuantía, en comparación con otros antimuscarínicos.
• Metabolismo y excreción: Una vez administrada la atropina, su eliminación de la sangre se efectúa en dos fases: la duración en promedio de la fase rápida es de dos horas y de la fase lenta, de unas 13 horas. Casi la mitad de la dosis se excreta sin modificaciones en su forma original por la orina y gran parte del resto se elimina por la misma vía en la forma de productos de hidrólisis y de conjugación.

Subgrupos de receptores muscarínicos importantes en tejidos periféricos y sus antagonistas 

FARMACOS ANTAGONISTAS MUSCARINICOS

Aplicaciones terapéuticas

• Enfermedad de Parkinson: El tratamiento de la enfermedad comentada suele basarse en una estrategia de polifarmacia, porque un fármaco solo no es totalmente eficaz para modificar la evolución de la enfermedad. Muchos de los fármacos antimuscarínicos usados con dicha indicación fueron sintetizados antes de que se dispusiera de levodopa.
• Cinetosis: Algunos trastornos vestibulares mejoran con los antimuscarínicos. La escopolamina es uno de los fármacos más antiguos que se ha utilizado contra la cinetosis, y tiene una eficacia similar a cualquiera de los nuevos agentes. Se puede aplicar por inyección, por vía oral o a través del parche transdérmico.
• Neumopatías: El uso de atropina se volvió parte de la preparación preoperatoria sistemática, cuando se utilizaban anestésicos volátiles como el éter, porque la irritación por ellos causada, intensificaba en grado extraordinario la producción de secreciones en vías respiratorias, y a menudo surgían episodios de laringoespasmo.
• Los pacientes con COPD: un trastorno más frecuente en ancianos y en especial en fumadores, se benefician con broncodilatadores, sobre todo fármacos antimuscarínicos. El ipratropio y el tiotropio, análogos sintéticos de la atropina, se utilizan como fármacos inhalables en la COPD.
• Asma: está mediado por el nervio vago, que actúa sobre receptores muscarínicos en las células musculares lisas bronquiales. Ambos fármacos se utilizan en forma inhalable en pacientes con asma.
• El infarto del miocardio: suele acompañarse de descarga vagal refleja (p. ej., ataque vasovagal) y puede deprimir las funciones de los nudos sinoauricular o auriculoventricular en grado suficiente para que disminuya el gasto cardiaco. En tal situación, es adecuada la administración parenteral de atropina o un antimuscarínico similar.
• Diarrea: A menudo se les combina con algún antidiarreico opioide y constituyen un tratamiento muy eficaz. Sin embargo, en la combinación mencionada la dosis pequeñísima del antimuscarínico actúa más bien como freno para que no se abuse del opioide.
• Trastornos urinarios: En la vejiga del humano se expresan predominantemente los receptores M2 y M3, y el subtipo M3 media la activación directa de la contracción. Como se observa en el músculo liso intestinal, el subtipo M2 actúa de manera indirecta al inhibir la relajación por acción de noradrenalina y adrenalina. La oxibutinina, que muestra moderada selectividad por los receptores M3, se utiliza para aplacar el espasmo vesical después de operaciones en vías urinarias. 

Antimuscarínicos utilizados en trastornos de tubo digestivo y vías genitourinarias 

Fármacos bloqueadores neuromusculares y ganglionares

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS DE BLOQUEO GANGLIONAR

Los agentes de esta categoría bloquean en forma competitiva la acción de la acetilcolina y agonistas similares a nivel de los receptores nicotínicos de ganglios de tipo autónomo, parasimpático y simpático. Algunos miembros del grupo también bloquean el conducto iónico que es regulado por el receptor colinérgico nicotínico. Los fármacos de bloqueo ganglionar son importantes y se utilizan en investigación farmacológica y fisiológica, porque bloquean todos los estímulos de tipo autónomo, eferentes. Sin embargo, su falta de selectividad ocasiona efectos adversos de índole tan diversa que su utilidad en seres humanos es muy pequeña.

Mecanismo de acción: Los receptores nicotínicos ganglionares, a semejanza de los de la unión neuromuscular de músculo estriado, pueden ser sometidos a bloqueo despolarizante y no despolarizante. La propia nicotina, la carbamoilcolina e incluso la acetilcolina (si se amplifica su acción con un inhibidor de colinesterasa) pueden ocasionar bloqueo ganglionar despolarizante.

Efectos en órganos, aparatos y sistemas

1. Sistema nervioso central: La mecamilamina, a diferencia de los agentes de aminas cuaternarias y trimetafán, cruza la barrera hematoencefálica y penetra fácilmente en el SNC. Entre los efectos se han señalado sedación, temblor, movimientos coreiformes y trastornos psíquicos.
2.  Ojo: Los productos de bloqueo ganglionar originan cicloplejía con pérdida de la acomodación, porque el músculo ciliar recibe fibras más bien del sistema nervioso parasimpático. El bloqueo ganglionar suele ocasionar dilatación moderada de la pupila, porque el tono parasimpático es el que predomina en este tejido.
3. Aparato cardiovascular: Los vasos sanguíneos reciben predominantemente fibras vasoconstrictoras, del sistema nervioso simpático; en consecuencia, el bloqueo ganglionar disminuye significativamente el tono arteriolar y venomotor. Entre los efectos en el corazón están disminución de su contractilidad, y dado que el nudo sinoauricular suele estar dominado por el sistema nervioso parasimpático, taquicardia moderada.
4. Tubo digestivo. Hay disminución en la producción de secreciones, aunque no en grado suficiente para corregir eficazmente las enfermedades pépticas. Hay inhibición profunda de la motilidad y puede ser intenso el estreñimiento.
5. Otros órganos, aparatos y sistemas. El músculo liso de vías genitourinarias depende en parte de la inervación del sistema autónomo para sus funciones normales. La función sexual disminuye, porque dosis moderadas pueden impedir la erección y la eyaculación.
6. Respuesta a fármacos con acción en el sistema autónomo. Los sujetos que reciben agentes de bloqueo ganglionar reaccionan plenamente a los fármacos con acción en sistema autónomo que actúan en los receptores muscarínicos, y los adrenérgicos α y β porque no se bloquean dichos receptores en células efectoras.

Aplicaciones clínicas y efectos tóxicos

Los antagonistas ganglionares se utilizan poco, dado que se dispone de agentes de bloqueo del sistema autónomo, más selectivos. efectos tóxicos de los fármacos de bloqueo ganglionar se limitan a los de tipo autónomo, que se describieron. En el caso de muchos enfermos, los efectos son intolerables, excepto en el caso de empleo agudo o inmediato.