Unidad IX

 

Fármacos anticonvulsivos

La epilepsia es la segunda enfermedad neurológica más frecuente después de la apoplejía. Aunque el tratamiento estándar permite controlar las crisis en 80% de dichos pacientes, millones experimentan epilepsia no controlada. Éstas son crisis finitas de disfunción cerebral que provocan descargas anormales de las neuronas. Sus causas son cuantiosas e incluyen una variedad de enfermedades neurológicas, desde infecciones hasta neoplasias y lesiones cefálicas. En algunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un factor predominante. Los fármacos anticonvulsivos descritos en esta sección también se utilizan en pacientes con convulsiones febriles o crisis que ocurren como parte de una enfermedad aguda, como la meningitis.

Clasificación de los tipos de convulsiones

La Epilepsia explicada en primera persona

Se espera que los fármacos actúen por uno de los tres mecanismos con el objetivo de suprimir o reducir la incidencia de crisis. Cada tipo de crisis epiléptica se trata de forma diferente.

1. Reforzamiento de la transmisión GABAérgica (inhibitoria).

2. Disminución de la transmisión excitatoria (por lo general glutamatérgica).

3. Modificación de la conductividad iónica.

Fármacos utilizados en convulsiones parciales y tónico-clónicas generales

• Fenitoína: Llamado también difenilhidantoína. Para crisis tonicoclónicas y parciales. Agente de elecciónen terapia inicial, sobre todo en los adultos que tiene un profármaco que es la fosfenitoína y su mecanismo de acción consiste en estabilizar la membrana neuronal e impedir la despolarización por disminución del flujo de iones Na+ y Ca2+. Suprime las descargas repetidas por las neuronas, disminuye la secreción de glutamato y favorece la liberación de GABA. En cuanto a su toxicidad: diplopía, ataxia, hiperplasia gingival, hirsutismo, neuropatía. Interacciones: fenobarbital, carbamazepina, isoniazida, felbamato, oxcarbazepina, topiramato, fluoxetina, fluconazol, digoxina, quinidina, ciclosporina, esteroides, anticonceptivos orales, otros.
• Mefenitoína, Etotoína y Fenacemida: Son congéneres de la fenitoína. La fenacemida ya retirada del mercado. Usadas para convulsiones tonicoclónicas generalizadas y las convulsiones parciales. La Etotoína especialmente para pacientes hipersensibles a la fenitoína, pero en dosis mayores. La mefenitoína se degrada a 5,5- etilfenilhidantoína, nirvanol, contribuye a la mayor parte de la actividad anticonvulsiva de la mefenitoína en concentraciones por arriba de 20µg/mL se consideran tóxicas.
• Carbamacepina: Estrechamente relacionado con la imipramina y otros antidepresivos, tiene estructura triciclica. Inicialmente se comercializó para el tratamiento de la neuralgia del trigémino pero mostró también eficacia en la epilepsia. Su mecanismo de Acción es similar al de la fenitoína. Se absorbe con facilidad por vía oral con concentraciones máximas en 6 a 8 h, no hay unión significativa a proteínas, se metaboliza en parte a 10-11-epóxido activo. Su toxicidad incluye náusea, diplopía, ataxia, hiponatremia, cefalea.
• Oxcarbazepina: Relación estrecha con la carbamazepina y es útil para los mismos tipos de convulsiones, con una vida media de 1-2h, su actividad reside en su metabolito 10-hidróxido (8-12h) es menos potente que la cabamazepina en animales con epilepsia, requiere un 50% más de dosis. Induce menos las enzimas hepáticas.
• Fenobarbital: su mecanismo de acción se desconoce exactamente, tal vez contribuya a reforzar procesos inhibitorios y disminuir la transmisión excitatoria. Bloquea Na+ y Ca2+, se acopla al sitio regulador del GABA y disminuye concentración de glutamato. Se usa para tratar convulsiones parciales y tonicoclónicas en concentraciones de 10-40µg/mL.
• Primidona: Se degrada a 3 compuestos con actividad anticonvulsiva. Su mecanismo de acción, aunque se convierte a fenobarbital, su acción puede ser más similar al de la fenitoína. Se utiliza para el tratamiento de convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas. Se absorbe por completo por PO y se degrada por oxidación a fenobarbital en concentraciones de 8-12µg/mL. Su toxicidad se debe a su metabolito (fenobarbital) presente los efectos adversos de este.
• Felbamato: Es la tercera opción en casos de resistencia ya que produce: anemia aplásica y hepatitis grave. Con múltiples mecanismos de acción, antagonista de receptores NMDA, potencia la respuesta de receptores GABA. Vida media de 20 horas. Aumenta las concentraciones de serotonina y ácido valproico y disminuye las concentraciones de carbamazepina.
• Gabapentina y Pregabalina: Son aminoácido análogo de GAGA, eficaces en convulsiones parciales. La pregabalina además presenta propiedades analgésicas. Su mecanismo de acción no actúa directamente sobre receptores GABA, aumentan las concentraciones de GABA en el cerebro y disminuyen la concentración de Ca2+ y la emisión de glutamato. Se usan como coadyuvante contra las convulsiones parciales y las tónicoclónicas en concentraciones hasta 2400mg/día. No se degradan o inducen enzimas hepáticas y se eliminan por vía renal.  Entre los efectos adversos están: somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y temblor.
• Lacosamida: Aprobado en el 2008, para el tratamiento coadyuvante de las convulsiones de inicio parcial. Favorece la inactivación lenta de los conductos de Na+ , se une a la proteína mediadora de la respuesta CRMP-2, lo que bloquea el efecto de los factores neurotróficos. Puede provocar mareo, cefalea, náuseas y diplopía, se utiliza en dosis 100-800mg/día y se absorbe casi al 100%, no hay metabolitos activos.
• Levetiracetam: Eficaz contra convulsiones parciales, tonicoclónicas generalizadas primarias y convulsiones mioclónicas. Se une en forma selectiva a la proteína vesicular sináptica SV2A, lo que posiblemente modifica la emisión sináptica de glutamato y GABA. Es menos frecuente la agitación o ansiedad. No se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y se absorbe casi completa por PO, hay presentaciones IV.
• Rufinamida:  Nuevo derivado triazólico con aprobación de uso para pacientes con el síndrome de Lennox Gasteut, las pruebas preliminares sugieren que pudiese también ser útil en otros síndromes de epilepsia difíciles de tratar.
• Tiagabina: Derivado del ácido nipecótico y se diseñó de manera racional como un inhibidor de la captación del GABA. Inhibe al transportador del GABA (GAT1) más que al GAT 2 o GAT3. Indicada en el tratamiento coadyuvante de las convulsiones parciales. Tiene una biodisponibilidad de 90-100% Alteración hepática causa un decremento leve en la eliminación y se oxida en el hígado por la CYP3A eliminándose más que todo en las heces.
• Topiramato: Monosacárido sustituido. Su mecanismo de acción parece involucrarse en el bloqueo de los conductos de sodio, potencial el efecto inhibidor del GABA, al actuar en un sitio diferente a las benzodiacepinas y barbitúricos. Reprime la acción excitadora del cianato sobre los receptores de glutamato. Utilizado para tratar convulsiones parciales y tónicoclónicas generalizadas, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West e incluso convulsiones de ausencia. Sus efectos adversos se manifiestan con mareo, somnolencia, fatiga, lentitud cognitiva, parestesias, nerviosismo y confusión. Se elimina sin cambio en la orina.
• Vigabatrina: Inhibidor de la enzima que degrada al GABA (aminotransferasa de GABA) que produce un incremento sostenible de la concentración de GABA en el cerebro. El enantiomero S(+) activo el R(-) inactivo. Se usa para tratar convulsiones parciales y síndrome de West. Su toxicidad produce somnolencia, marea y aumento de peso.

Epilepsia: Causas, Síntomas, Manejo y Tratamiento

Fármacos usados en las convulsiones generalizadas

•  Zonisamida: Derivado sulfonamidico. Su principal sitio de acción parece ser el conducto de sodio, también puede actuar sobre los conductos de calcio con brecha de voltaje. Se utiliza para el tratamiento de convulsiones parciales, tonicoclónicas generalizadas, espasmos infantiles y ciertas mioclonías. Buena biodisponiblidad y excreción renal, puede ocasionar somnolencia, alteración cognoscitiva y exantema cutáneos potencialmente grave. No interactúa con otros fármacos anticonvulsivos.
• Fensuximida, Metsuximida y Etosuximida:  Son fenilsuxinimidas, fármacos contra las ausencias. Etosuximida es el último fármaco que entro en el mercado cuyo origen es la estructura ureídica cíclica. Metsuximida más tóxica que la etosuximida; la fensuximida menos eficaz. Fensuximida y Metsuximida tienen alguna actividad contra las convulsiones de electrochoque máximo. Estos fármacos tienen un efecto importante sobre el flujo de Ca2+. Realizan una absorción completa por PO y se degradan por completo por hidroxilación, hacia metabolitos inactivos, en concentraciones y dosis de 60-100µg/100mL en adultos. El ácido valproico disminuye su eliminación. Toxicidad, producen molestias gastrointestinales, dolor, náuseas, vómito.
• Ácido valproico y Valproato Sódico: A pH fisiologico el ácido valproico está completamente ionizado, dando la forma activa valproato. Bloquea la descarga repetida de alta frecuencia de las neuronas, la excitación mediada por los receptores NMDA y Aumenta las concentraciones del GABA, enzima que lo degrada y transporta. Sus usos clínicos incluyen convulsiones de ausencia, tonicoclónico generalizado, trastorno bipolar y migraña. Se absorben bien por PO, los alimentos retrasan su absorción y su dosis terapéutica varia de 25-30mg/Kg/día y 60mg/Kg/día. Inhibe el metabolismo de fenobarbital, fenitoína y carbamacepina. Su toxicidad incluye náuseas, vómitos, problemas hepáticos y espina bífida.
• Oxazolidenedionas: Para crisis de ausencia, su uso está muy limitado ya que aumenta el umbral de las crisis convulsivas, tiene relación con los canales de Ca2+. Se absorbe bien por PO y se metaboliza en el higado por desmetilación. Su efecto adverso más frecuente y molesto es la sedación.

Otros fármacos utilizados en el tratamiento de epilepsia

• Benzodiacepinas: Existen seis benzodiacepinas con actividad notoria en el tratamiento de la epilepsia: Diacepam, lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepato dipotásico y clobazam. Trabajan al nivel del GABA, su uso se limita por pronunciado efecto sedante y problemas de tolerancia.
• Acetazolamida: Es un diurético que inhibe la anhidrasa carbónica. El mecanismo por el cual ejerce su actividad anticonvulsiva puede ser por una acidosis cerebral leve. Para todos los tipos de convulsiones, se ve limitada por la pronta aparición de la tolerancia en dosis usuales de 10mg/Kg/día.

Fármacos Anestésicos Generales y Locales

Anestesia General

LA ANESTESIA GENERAL

El estado neurofisiológico que producen los anestésicos generales se caracteriza por cinco efectos principales:

1. Inconsciencia
2. Amnesia,
3. Analgesia
4. Inhibición de los reflejos autónomos
5. Relajación del músculo estriado.

Ninguno de los anestésicos disponibles en la actualidad cuando se utilizan solos puede lograr todos estos cinco efectos convenientes. Además, un anestésico ideal debe inducir a una pérdida suave y rápida del estado de alerta, ser rápidamente reversible al suspenderlo y tener un amplio margen de seguridad.

Mecanismo de acción de los Anestésicos Generales

Los anestésicos afectan a las neuronas en diversos lugares celulares, pero el enfoque principal ha sido en la sinapsis. Una acción presináptica puede modificar la liberación de neurotransmisores, en tanto que un efecto postsináptico puede modificar la frecuencia o la amplitud de impulsos que salen de la sinapsis. Al nivel de órganos, el efecto de los anestésicos puede deberse a la intensificación de la inhibición o a la disminución de la excitación dentro del sistema nervioso central.

Los conductos del cloruro (receptores de ácido γ-aminobutírico-A [GABAA] y glicina) y los del potasio (conductos K2P, posiblemente Kv y KATP) siguen siendo los conductos iónicos inhibidores principales considerados como posibles lugares legítimos de acción anestésica. Los objetivos de conductos iónicos excitadores son los activados por acetilcolina (receptores nicotínicos y muscarínicos), por aminoácidos excitadores (ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico [AMPA], cainato y receptores de N-metil-d-aspartato [NMDA]) o por la serotonina (receptores 5-HT2 y 5-HT3).

Tipos de anestesia General

• Anestésicos intravenosos: Barbitúricos, Benzodiazepinas, Propofol, Cetamina, Analgésicos opioides Hipnoticossedantes.
• Anestésicos inhalados: Isoflurano, desflurano y sevoflurano; óxido nitroso.

Anestésicos inhalados

La anestesia se puede dividir en 3 fases

1. Inducción: Periodo comprendido entre el inicio de la administración del anestésico y el desarrollo de la anestesia quirúrgica efectiva. Depende de la velocidad con que se alcanzan concentraciones efectivas del fármaco en el cerebro.
2.  Mantenimiento de la anestesia:Permite contar con una anestesia operatoria constante.
3. Recuperación: Es el lapso que se extiende desde la suspensión de la administración de la anestesia hasta la recuperación del estado de alerta. Depende del ritmo con que el anestésico se elimina del cerbro.

Etapas de la Anestesia

• Nivel I (Analgesia): pérdida de la sensibilidad al dolor. El paciente conserva el estado de alerta y mantiene la conversación.
• Nivel II (Excitación): el sujeto experimenta delirio y comportamiento violento. Respiración irregular, se puede producir vómito.
• Nivel III (Anestesia quirúrgica): respiración regular y relajación de los músculos esqueleticos. El movimiento de los ojos, reflejos oculares y tamaño de la pupila se monitorea para determinar la profundidad de la anestesia. Aquí se realizan los procesos quirurgicos. Se subdivide en 4 planes:

1. Pérdida de los reflejos espinales.
2. Disminución de los reflejos musculares.
3. Parálisis de músculos intercostales.
4. Desaparición del tono muscular.

• Nivel IV (parálisis bulbar): depresión intensa del centro respiratorio y centro vasomotor. Se puede producir muerte con rapidez.

Farmacología: Los anestésicos inhalados, tanto volátiles como gaseosos, se absorben a través del intercambio de gas en los alvéolos. La absorción desde los alvéolos hasta la sangre y su distribución y partición en los espacios donde surten efecto son factores importantes que determinan la cinética de estos compuestos. Como se señaló antes, un anestésico ideal debería tener un inicio rápido (inducción) y su efecto debería terminar con rapidez. Para lograr esto, la concentración en el lugar de su efecto en el SNC (cerebro y médula espinal) debe modificarse con rapidez. Hay varios factores que determinan la rapidez con la cual se modifica la concentración en el SNC.

Toxicidad:

• Hepatotoxicidad
• Nefrotoxicidad
•  Hipertermia maligna: trastorno genético autosómico dominante en el músculo estriado.
• Mutagenicidad
• Carcinogenicidad
• Efectos en órganos reproductores.
•  Hematoxicidad

Anestésicos Inhalados Específicos

• Halotano: En base a él se comparan los agentes más recientes. Anestésico potente, analgésico relativamente débil; por lo que se administra en conjunto con otros anestésicos. Tiene bromo el cual se relaciona con la toxicidad del fármaco. Puede presentarse fiebre, anorexia, náuseas y vómito y los sujetos desarrollan signos de hepatitis.
• Enflurano: Permite una inducción y recuperación rápidas. Se excreta por el riñón, contraindicado en personas con insuficiencia renal.
• Isoflurano: sufre menos biotransformación y causa menos toxicidad.
• Metoxiflurano: Más potente por su elevada solubilidad en lípidos. Está relacionado con toxicidad renal, se usa más que todo en operaciones obstétricas.
• Óxido nitroso: “gas hilarante”. No deprime la función respiratoria ni produce relajación muscular. Es un analgésico potente, anestésico débil.
• Sevoflurano: poco irritante, absorción rápida sin afectar las vías respiratorias. Baja solubilidad en sangre, absorción y excreción son rápidas.

Anestésicos Intravenosos

• Barbitúricos: Tiopental anestésico potente, analgésico débil. Es el que se emplea con mayor frecuencia. Disminuyen el riego sanguíneo hepático y la tasa de filtración glomerular, pero esos fármacos no producen efectos sobre la función hepática o renal. Puede exacerbar la porfiria.
• Benzodiacepinas: Diacepam, loracepam y midazolam, facilitan el desarrollo de amnesia y producen sedación. Se pueden emplear antagonistas de benzodiacepinas (flumazenil) para acelerar la recuperación.
• Analgésicos opioides: se emplean por su efecto analgésico en combinación con otros medicamentos. El fentanilo se usa con mayor frecuencia que la morfina. Los efectos opiáceos se pueden antagonizar con naloxona.
• Neuroleptoanestesia: combinación de droperidol y fentanilo.
• Ketamina (cetamina): anestésico no barbitúrico de acción corta; ocasiona un estado de disociación en el que el sujeto parece estar despierto, pero se encuentra inconsciente y no percibe el dolor. Induce alucinaciones posquirúrgicas “pesadillas”.
• Propofol: hipnótico sedante intravenoso infundido para la inducción o el mantenimiento de la anestesia. Inicio de acción es igual que los barbitúricos, pero recuperación más rápida.
• Etomidato: es un caboxilato imidazólico útil en la inducción de la anestesia de pacientes con reserva cardiovascular. Su ventaja es que causa depresión respiratorio y cardiovascular mínima. Causa náusea y vómitos postoperación.

ANESTÉSICOS LOCALES

En términos simples, la anestesia local designa una pérdida de la sensibilidad en una región limitada del cuerpo. Esto se logra mediante la interrupción del tránsito neural aferente a través de la inhibición de la generación o propagación de impulsos. Tal bloqueo puede traer consigo otros cambios fisiológicos como parálisis muscular y supresión de reflejos somáticos o viscerales y estos efectos podrían ser convenientes o inconvenientes, lo que depende de las circunstancias específicas.

La estructura base de un anestésico local es:

• Grupo lipofílico
• Cadena intermedia
• Grupo ionizante amida.

Son bases débiles, a pH fisiológico se encuentran en forma catiónica, que es la más activa.

Farmacocinética: Su absorción depende de varios factores el riego sanguíneo local de los tejidos, uso de vasoconstrictores y las propiedades fisicoquímicas del fármaco. En la distribución los tipo amida tienen distribución amplia después de la administración IV. Pueden ser capturados en almacenamiento lipofílicos.

Metabolismo y Excreción: se vuelven más hidrosolubles en el hígado y se excretan en la orina. La acidificación de la orina favorece a la eliminación rápida.

• Los tipos éster se hidrolizan con rapidez en la sangre por acción de la colinesterasa de butilo (seudocolinesterasa).
• El enlace amina se hidroliza por las enzimas microsómicas hepáticas del citocromo P450.

MECANISMO DE ACCIÓN ANESTÉSICOS LOCALES

Toxicidad:

• Puede presentar efectos sistémicos después de la absorción desde el sito de administración.
• Neurotoxicidad directa por los efectos locales de los fármacos.

Toxicidad del SNC: todos puede producir somnolencia, mareo, trastornos visuales y auditivos e inquietud. Dosis altas puede ocasionar nistagmo, contracciones espasmódicas y convulsiones.

• Cocaína: ocasiona sensación de bienestar y disminución de la fatiga.
• Neurotoxicidad
• Aparato cardiovascular: disminuyen la actividad de los marcapasos naturales, la excitabilidad y capacidad de conducción.
• Efectos hematológicos: metahemoglobina.
• Reacciones alérgicas.

Analgésicos opioides

Desde hace mucho tiempo se sabe que la morfina, prototipo de agonista de opioides, alivia el dolor intenso con eficacia notoria. Sigue siendo el estándar de comparación de todos estos fármacos con intensa acción analgésica, que se conocen colectivamente como analgésicos opioides e incluyen no sólo a los derivados naturales y semisintéticos de alcaloides del opio sino también a los productos sintéticos, otros fármacos similares a opioides cuyas acciones son bloqueadas por el antagonista más selectivo, naloxona, además de diversos péptidos endógenos que interactúan con diferentes subtipos de receptores de opioides.

Subtipos de receptores de opioides, sus funciones y afinidades con péptidos endógenos.

Farmacocinética: La mayor parte de los analgésicos opioides se absorbe bien cuando se administran por vías subcutánea, intramuscular y oral. No obstante, debido a un efecto de primer paso, puede requerirse una dosis oral mayor del opioide (p. ej., morfina) que la parenteral para obtener un efecto terapéutico. La captación de opioides por varios órganos y tejidos es función de factores fisiológicos y químicos. Si bien todos los opioides se unen a las proteínas plasmáticas con afinidad diversa, los fármacos salen rápidamente del compartimiento sanguíneo y se localizan en concentraciones máximas en tejidos que tienen alta perfusión, como cerebro, pulmones, hígado, riñones y bazo.

Farmacodinámica: Los opioides ejercen su acción a través de la unión a receptores específicos que se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC, así como en el ap. digestivo, sistema cardiovascular, endocrino, etc. 

Efectos producidos por opioides

• Anestesia: A dosis terapéuticas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia. Con efectos adversos como náusea, vómitos, apatía, dificultad para pensar y depresión respiratoria.
• Alteración del estado de ánimo: Euforia, tranquilidad.
• Otros efectos SNC: Hipotálamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye. Incrementa la prolactina.
• Miosis: Acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila.
• Convulsiones: Excitación de grupos neuronales.
• Respiración: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresión de la respiración.
• Tos: Deprimen el reflejo de la tos.
• Cardiovascular: Hipotensión , Vasodilatación y Liberación de histamina.
• Estómago: Disminución de la motilidad gástrica.
• Intestino Delgado: Disminución de las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales.
• Colon: Disminuyen las ondas peristálticas.
• Piel: Vasodilatación, enrojecimiento de la piel. Prurito.

Efectos adversos de los analgésicos opioides.

Interacciones de fármacos opioides.

Fármacos específicos

• Agonistas potentes: Fenantrenos como morfina, hidromorfona, oximorfona y heroína; Fenilheptilaminas como metadona; Fenilpiperidinas como sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo, meperidina; Morfinanos como levorfanol.
• Agonistas leves a moderados: Fenantrenos como codeína, dihidrocodeína y hidrocodona y oxicodona, Fenilheptilaminas, propoxifeno, Fenilpiperidinas como difenoxilato y su metabolito, difenoxina loperamida.

ANALGÉSICOS OPIOIDES Y ANTAGONISTAS