Unidad VIII

Fármacos antidepresivos

El trastorno depresivo mayor (MDD, major depressive disorder) se caracteriza por decaimiento del talante en la mayor parte de las ocasiones durante al menos dos semanas, pérdida del interés o el placer en casi todas las actividades, o ambas cosas. Además, la depresión se distingue por trastornos del sueño y el apetito, así como déficit cognitivo y disminución de la energía.

Se cree que el BDN F(factor neurotrófico derivado del cerebro) ejerce influencia sobre la supervivencia y los efectos del crecimiento neuronal por activación del receptor B de la tirosina cinasa, tanto en las neuronas como en las células de la glía. Varias pruebas sustentan la hipótesis neurotrófica. Los estudios en animales y seres humanos indican que el estrés y el dolor se vinculan con un descenso de la concentración de BDNF y que dicha pérdida de apoyo neurotrófico contribuye a la aparición de cambios estructurales atróficos en el hipocampo y tal vez en otras zonas, como la corteza frontal medial y el cíngulo anterior.

Los factores neuroendocrinos más repetidos de la fisiopatología de la depresión.

• Las anomalías del eje hipotálamo hipófisis suprarrenales (HPA) en pacientes con MDD. Más aún, el MDD se relaciona con concentraciones elevadas de cortisol un resultado negativo de la prueba de supresión de la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) con dexametasona y elevación crónica de las concentraciones de hormona liberadora de corticotropina.

• Trastornos de la regulación tiroidea en pacientes con depresión. Hasta en 25% de ellos se detecta función tiroidea anormal, que incluye falta de respuesta en la secreción de tirotropina ante la hormona liberadora de tirotropina y elevación de la tiroxina circulante durante los estados de depresión.

• Los esteroides sexuales también participan en lafisiopatología de la depresión. Se cree que los estados deficitarios de estrógenos que ocurren en el periodo puerperal y la posmenopausia intervienen en la causa de la depresión en algunas mujeres. De manera similar, la deficiencia de testosterona en varones se vincula en ocasiones con síntomas de depresión.

Los antidepresivos se clasifican en grupos y subgrupos:

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: fármacos cuya acción primaria es la inhibición del transportador de serotonina.

B.   Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina: Dos clases de antidepresivos actúan como inhibidores combinados de la recaptación de serotonina y noradrenalina:

                     i.            Inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninanoradrenalina. Los SNRI incluyen venlafaxina, su metabolito desvenlafaxina y duloxetina. Otro SNRI, el milnaciprán. Todos los SNRI se unen a los transportadores de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET), como los TCA. Sin embargo, a diferencia de los TCA, los SNRI no tienen mucha afinidad por otros receptores.

                   ii.            Antidepresivos tricíclicos. Los TCA fueron la clase predominante de antidepresivos hasta la introducción de los SSRI. Las diferencias clínicas entre los TCA son relativamente sutiles. Su pérdida de aceptación surge en gran parte de su baja tolerabilidad en comparación con los nuevos compuestos, su dificultad de uso y la mortalidad por sobredosis. Otras indicaciones de los TCA incluyen el tratamiento de trastornos dolorosos, enuresis e insomnio.

C.  Antagonistas de 5-HT2: dos antidepresivos que actúan de forma primaria como antagonistas del receptor de 5-HT2, trazodona y nefazodona. La estructura de la trazodona incluye una porción triazólica que al parecer le confiere los efectos antidepresivos. Su principal metabolito, la m-clorofenilpiperacina (m-cpp).

D.  Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos: antidepresivos que no son parte bien definida de otras clases. Entre ellos destacan bupropión, mirtazapina, amoxapina y maprotilina.

E.  Inhibidores de la monoaminooxidasa: Los MAOI actuales incluyen los derivados de la hidrazina, fenelzina e isocarboxazida, y las no hidracinas tranilcipromina, selegilina y moclobemida. Las hidracinas y la tranilcipromina se unen de manera irreversible y no selectiva con MAO-A y B, a diferencia de los otros MAOI que pueden tener propiedades más selectivas o reversibles.

Principales medicamentos que se encuentran en cada uno de los grupos de clasificación de los antidepresivos.

Farmacocinética:

A. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: La fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes de la isoenzima CYP2D6 y ello favorece las interacciones farmacológicas potenciales. Por el contrario, la fluvoxamina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto que el citalopram, el escitalopram y la sertralina tienen interacciones muy leves con las enzimas CYP.

B.  Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

                     i.            Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina noradrenalina: La venlafaxina se degrada ampliamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2D6 hasta O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina). La venlafaxina y la desvenlafaxina tienen la más baja unión a proteínas de todos los antidepresivos (27 a 30%). A diferencia de casi todos los antidepresivos. La duloxetina se une en alto grado a las proteínas (97%) y presenta metabolismo oxidativo amplio a través de CYP2D6 y CYP1A2.

                   ii.            Antidepresivos tricíclicos: Los TCA sufren metabolismo extenso por desmetilación, hidroxilación aromática y conjugación en glucurónidos. Sólo cerca de 5% de los TCA se excreta sin cambios en la orina.

C.   Antagonistas de 5-HT2: La trazodona y la nefazodona se absorben con rapidez y presentan un metabolismo hepático amplio. Ambos fármacos se unen de manera extensa a las proteínas y tienen biodisponibilidad limitada por su amplia degradación.

D.  Fármacos tetracíclicos y unicíclicos: El bupropión se absorbe con rapidez y tiene una unión promedio a proteínas de 85%. La amoxapina también se absorbe con rapidez, con unión de casi 85% a las proteínas. Uno de sus metabolitos activos, la 7-hidroxiamoxapina, es un potente bloqueador D2 y se vincula con efectos antipsicóticos. La mirtazapina sufre desmetilación y a continuación hidroxilación y conjugación en un glucurónido. Varias isoenzimas de la familia CYP participan en el metabolismo de la mirtazapina, incluidas 2D6, 3A4 y 1A2.

E.    Inhibidores de la monoaminooxidasa: Los MAOI se degradan por vías diferentes, pero tienden a presentar efectos extensos de primer paso, que podrían atenuar en grado sustancial su biodisponibilidad. La tranilcipromina es hidroxilada y N-acetilada en el anillo, en tanto que la acetilación parece ser una vía menor para la fenelzina. La selegilina presenta N-desmetilación y después hidroxilación. Los MAOI se absorben bien desde el tubo digestivo.

La selección de un antidepresivo depende primero de la indicación ya que no todos los trastornos responden igual a todos los antidepresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es difícil demostrar que un antidepresivo es más eficaz que otro de manera consistente. Por lo tanto, la selección de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión depende sobre todo de consideraciones prácticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potenciales interacciones farmacológicas y el antecedente de respuesta del paciente o la falta de ésta, así como sus preferencias. Otros factores como la edad, el género y el estado médico del sujeto pueden también guiar la selección de los antidepresivos.

Interacciones de los antidepresivos y el CYP450.

Farmacología de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por alteración progresiva de la memoria y de la función cognitiva y puede llevar a un estado por completo vegetativo, con el resultado de una alteración socioeconómica grave y muerte temprana. La prevalencia aumenta con la edad y puede llegar hasta 20% en individuos mayores de 85 años.

El inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer se vincula con varios defectos genéticos, incluidas la trisomía 21 (cromosoma 21), mutación del gen de la presenilina-1 en el cromosoma 14 y un alelo anormal, ε4, para la proteína vinculada con lípidos, ApoE, en el cromosoma 19. A diferencia de la forma normal, ApoE ε2, la forma ε4 facilita la formación de depósitos de amiloide β.

Para su tratamiento se han explorado muchos métodos para y se ha centrado mayor atención en los fármacos colinomiméticos como Inhibidores de la MAO de tipo B con selegilina (L-deprenilo), Inhibición de receptores de N-metil-Daspartato del glutamato,  Ampacinas sustancias que facilitan la actividad sináptica en los receptores de glutamato.

Algunas estrategias potenciales para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Fármacos que se utilizan:

• Tacrina (tetrahidroaminoacridina, THA), inhibidor de colinesterasa de acción prolongada (1er fármaco), por su toxicidad hepática ha sido sustituido por otros fármacos.
• Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina:

1. Inhibidores de la colinesterasa.
2. Activos por PO
3. Penetración adecuada al SNC
4.  Menos tóxicos que la tacrina

• Memantina: la actividad excitotóxica de la transmisión del glutamato a través de los receptores NMDA contribuye a la fisiopatología de la enfermedad. Este fármaco realiza un bloqueo no competitivo. Al parecer es mejor tolerado y menos tóxico que los inhibidores de colinesterasa y se administra por PO.

Entre los efectos Adversos de estos medicamentos están: Náuseas, vómitos y otros efectos tipo colinomimético periférico.

Comprender la enfermedad de Alzheimer 

Tratamiento farmacológico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento

El parkinsonismo se caracteriza por una combinación de rigidez, bradicinesia, temblor e inestabilidad postural, que pueden ocurrir por diversos motivos, pero suelen ser idiopáticos. Al parecer, la patogenia del parkinsonismo se relaciona con una combinación de degradación alterada de proteínas, acumulación y agregación intracelular de proteínas, estrés oxidativo, lesión mitocondrial, secuencias inflamatorias y apoptosis. Tanto las mutaciones en el gen de la α-sinucleína en 4q21 como la duplicación y triplicación del gen normal de la sinucleína se acompañan de enfermedad de Parkinson, que ahora se reconoce de manera amplia como una sinucleinopatía.

Se encuentran disminuida la concentración normalmente alta de dopamina en los ganglios basales del cerebro.  Una disminución de la actividad en la sustancia negra del cerebro, en la zona negroestriada dopaminérgicas. Se consideran factores ambientales y genéticos desencadenantes de esta enfermedad.

Entendiendo la enfermedad de Parkinson.

Con el tratamiento se busca suplir la dopamina en los ganglios basales y antagonizar el efecto excitador de las neuronas colinérgicas, de forma que se recupere el equilibrio entre dopamina y acetilcolina. Los fármacos disponibles hoy alivian temporalmente los síntomas de la de la afección, pero no detienen ni revierten la degeneración neuronal que conlleva.

Agonistas de Receptores de Dopamina

Los fármacos que actúan en forma directa sobre los receptores de dopamina pueden tener un efecto beneficioso, además del de la levodopa. Varios agonistas de dopamina tienen actividad antiparkinsoniana y no hay pruebas de que un agonista sea superior a otro. Sin embargo, los pacientes pueden responder a uno de ellos, pero no a otro. También es posible administrar agonistas de dopamina a pacientes con parkinsonismo que toman levodopa y presentan una acinesia de término de la dosis, o un fenómeno de oscilaciones al azar del fármaco, o quienes se hantornado resistentes al tratamiento con levodopa.

• Bromocriptina: Agonista D2, de los más antiguos derivado del cornezuelo del centeno.
• Pergolida: Otro derivado del cornezuelo del centeno, agonista D1 y D2. Ya no esta disponible se vincula con cardiopatía valvular.
• Pramipexol: Derivado del cornezuelo del centeno, afinidad preferencial por la D3. Eficaz en monoterapia y con enfermedad avanzada.
• Ropinirol: No es derivado del cornezuelo del centeno, agonista D2; eficaz en monoterapia en pacientes con enfermedad leve.
• Rotigotina: Administrado por parche cutáneo, para la enfermedad temprana, aprobado en el 2007 por la FDA, sacado del mercado en el 2008, por los cristales que formaba que afectaba su disponibilidad.

Entre los efectos adversos están: gastrointestinales, cardiovasculares, discinesias, trastornos mentales y otros como cefalea, congestión nasal, infiltración pulmonar, etc. Las contraindicaciones son en pacientes con antecedentes de enfermedad psicótica, infarto miocárdico o úlcera péptica activa.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa

Esta la MAO A degrada noradrenalina, serotonina y dopamina; la MAO B fragmenta selectivamente dopamina.

• Selegilina (deprenilo): inhibidor selectivo irreversible de MAO B; por lo que ayuda a mantener niveles elevados de dopamina y levodopa.
• Rasagilina: inhibidor de la MAO B, es más potente que la selegilina.

Inhibidores de la Catecol-OMetilgranferasa

Inhibición de la descarboxilasa de la dopa.

• Tolcapona y Entacapona son inhibidores de la COMT, también prolongan la acción de la levodopa, por diminución de su metabolismo perifierico.
•  La tolcapona tiene efectos centrales y periféricos, mientas que la entacapona solo periféricos.

Apormorfina

Agonista de dopamina, no proviene del cornezuelo del centeno, por vía subcutánea es útil para el tratamiento de rescate en la discinesia inducida por levodopa. Es captado con rapidez por la sangre y después por el cerebro. Puede dar alivio a los 10 minutos de la administración y persiste por 2 horas.; alta incidencia de náusea y vómito.

Amantadina

Fármaco antivírico, tiene propiedades antiparkinsonianas. Tiene influencia en la síntesis, recaptación o emisión de la dopamina, es enos eficaz que la Levodopa y los beneficios pueden ser de corta duración y entre sus efectos adversos se encuentran: inquietud, agitación, confusión, alucinaciones, inducir psicosis, hipotensión, etc.

Fármacos Bloqueadores de Acetilcolina

Pueden disminuir el temblor y la rigidez del parkinsonismo; pero tienen poco efecto sobre la bradicinesia. Son coadyuvantes y causan los efectos adversos del desequilibrio de acetilcolina, retención urinaria, dilatación pupilar, alucinaciones, confusión, etc. Se pueden mensionar benztropina, trihexifenidilo, biperiden, orfenadrina, prociclidina.